2025年4月16日，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院及卡爾森國際腫瘤中心朱衛(wèi)國教授團(tuán)隊(duì)在《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表了題為“Histone H1 deamidation facilitates chromatin relaxation for DNA repair” 的研究論文，揭示了連接組蛋白H1脫酰胺化修飾（deamidation）促進(jìn)染色質(zhì)開放和DNA損傷修復(fù)的機(jī)制，為腫瘤放化療的精準(zhǔn)靶標(biāo)設(shè)計夯實(shí)了理論基礎(chǔ)，在腫瘤防治基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。
癌癥現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)死亡的主要原因之一，中國的癌癥新發(fā)人數(shù)多年來居全球首位。目前癌癥的主要療法包括手術(shù)、放療、靶向藥物和其他療法，但是患者的五年生存率依然不高。癌癥治療的主要瓶頸在于靶向藥物的耐藥和放療的抵抗。放療或某些化療藥物的作用原理都是引起腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂，從而引起腫瘤細(xì)胞死亡；但如果某些腫瘤細(xì)胞快速地修復(fù)了損傷，腫瘤細(xì)胞就可以繼續(xù)存活，這就會導(dǎo)致腫瘤放療耐受。放療耐受是目前腫瘤治療需要解決的重要瓶頸。因此，如何尋找關(guān)鍵的DNA損傷修復(fù)通路和因子，是研究者面臨的關(guān)鍵科學(xué)問題。目前國內(nèi)外學(xué)者主要關(guān)注于DNA損傷后如何修復(fù)的機(jī)制，但對于早期DNA損傷修復(fù)早期如何響應(yīng)并啟動修復(fù)卻了解很少。DNA損傷修復(fù)早期最重要的事件是富含DNA的染色質(zhì)松散以暴露斷裂的DNA與修復(fù)因子接觸以便進(jìn)行修復(fù)。所以揭示在DNA損傷情況下染色質(zhì)松散的調(diào)控機(jī)制有重要的科學(xué)意義。
在深圳大學(xué)“2035追求卓越研究計劃”和醫(yī)學(xué)部“有組織科研行動計劃”的大力支持下，朱衛(wèi)國教授團(tuán)隊(duì)二十年來專注于腫瘤表觀遺傳調(diào)控、組蛋白質(zhì)修飾調(diào)控DNA損傷應(yīng)答的研究工作，取得了一系列矚目的研究成果。近年來團(tuán)隊(duì)聚焦于DNA損傷早期的關(guān)鍵事件，經(jīng)過努力，于4月16日在Nature在線發(fā)表研究論文，揭示了連接組蛋白H1脫酰胺化修飾（deamidation）促進(jìn)染色質(zhì)開放和DNA損傷修復(fù)的機(jī)制。
該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，連接組蛋白H1在DNA雙鏈斷裂發(fā)生后，其76和77位點(diǎn)的天冬酰胺殘基（Asn76與Asn77）發(fā)生由CTPS1(胞嘧啶三磷酸合成酶)催化的特異性脫酰胺化，并進(jìn)而促進(jìn)鄰近75位的賴氨酸殘基（Lys75）發(fā)生乙?；?。該研究還發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300對脫酰胺化后的H1具有顯著的底物偏好性，表明脫酰胺修飾促進(jìn)了后續(xù)的乙酰化修飾事件。由于H1的75位賴氨酸是位于連接組蛋白H1的球形結(jié)構(gòu)域內(nèi)，也是與DNA結(jié)合的主要功能域，所以該位點(diǎn)的乙酰化導(dǎo)致了連接組蛋白H1與DNA結(jié)合力的減弱，從而引起核小體及染色質(zhì)的松散并有益于招募DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵蛋白到DNA損傷位點(diǎn)修復(fù)斷裂的DNA。這項(xiàng)研究提示連接組蛋白H1特異位點(diǎn)75位賴氨酸，76和77位的天冬酰胺可能形成一個特異的“開關(guān)”控制著染色質(zhì)的松緊度。該項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為理解染色質(zhì)在細(xì)胞應(yīng)激下如何動態(tài)變化提供了翔實(shí)的數(shù)據(jù)，也為腫瘤放化療的精準(zhǔn)靶標(biāo)設(shè)計夯實(shí)了理論基礎(chǔ)。
深圳大學(xué)講席教授、卡爾森腫瘤中心主任朱衛(wèi)國為本文的通訊作者，深圳大學(xué)助理教授田媛、生物學(xué)專業(yè)2022級在讀博士研究生馮婷婷和助理教授張俊為本文的共同第一作者。合作者中除深大師生以外，同濟(jì)大學(xué)上海第一婦嬰醫(yī)院湯明、復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院劉超華、皖南醫(yī)學(xué)院束雨新及北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)遺傳系的張羽等也參與了該項(xiàng)研究。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08835-0
