2024年10月31日，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部助理教授李國(guó)鋒與中山大學(xué)教授洪亮、教授李民等合作，在美國(guó)化學(xué)會(huì)藥物化學(xué)權(quán)威期刊Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表題為“Design, synthesis and activity evaluation of BRD4 PROTAC based on alkenyl oxindole-DCAF11 pair”的研究論文。一種基于雙熒光報(bào)告細(xì)胞系的高內(nèi)涵篩選策略，成功實(shí)現(xiàn)了蛋白靶向嵌合體（PROTAC）的快速篩選。此外，研究進(jìn)一步證實(shí)了烯基氧化吲哚與E3泛素連接酶DCAF11在PROTAC設(shè)計(jì)中的互配關(guān)系。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)新型E3泛素連接酶配體的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用具有重要的推動(dòng)意義。深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士后趙漫，碩士研究生馬文靜、梁錦怡為該研究的共同第一作者。

靶向蛋白降解（TPD）是一種新興的治療策略，通過(guò)誘導(dǎo)不可成藥蛋白的降解從而達(dá)到治療目的，其中最具代表性的PROTAC分子備受關(guān)注并已進(jìn)入臨床研究階段，表明了PROTAC的應(yīng)用潛力。然而，逐漸顯現(xiàn)的耐藥性及PROTAC活性鑒定的低效性限制了PROTAC的快速發(fā)展。因此，開(kāi)發(fā)有效的高通量篩選策略對(duì)PROTAC的發(fā)展具有重要意義。

該研究團(tuán)隊(duì)在先前研究的基礎(chǔ)上（PLOS Biol.2024,22, e3002550），新設(shè)計(jì)合成了一系列基于烯基氧化吲哚結(jié)構(gòu)的BRD4-PROTAC先導(dǎo)化合物。采用mScarlet/ EGFP的雙熒光報(bào)告細(xì)胞系，結(jié)合細(xì)胞高內(nèi)涵成像技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞中靶蛋白降解效率的高通量高效率評(píng)估。通過(guò)這種高通量篩選策略，該團(tuán)隊(duì)篩選獲得了一種強(qiáng)效的BRD4-PROTAC先導(dǎo)化合物L(fēng)134（Dmax> 98%, DC50= 7.36 nM）。L134不僅能顯著抑制多種乳腺癌細(xì)胞的增殖，還可抑制乳腺癌細(xì)胞遷移并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表明了L134的抗乳腺癌潛力。

這一研究成果不僅證實(shí)了基于高內(nèi)涵的高通量靶向蛋白質(zhì)降解篩選的有效性，也進(jìn)一步證實(shí)了烯基氧化吲哚與DCAF11在蛋白降解中的應(yīng)用潛力，為靶向蛋白質(zhì)降解藥物的研發(fā)和應(yīng)用提供了有價(jià)值的借鑒。

該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01767