2024年4月，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部許興智教授團(tuán)隊與山東大學(xué)汪兆琦教授團(tuán)隊合作，共同在國際頂級期刊PNAS發(fā)表題為“PARP1 UFMylation ensures the stability of stalled replication forks”的研究論文。這是許興智教授團(tuán)隊繼2019年首次詮釋UFM1修飾（UFMylation）在DNA損傷應(yīng)答（DDR）中促進(jìn)DDR核心激酶ATM活化的分子機(jī)制后，再次率先揭示了UFM1修飾維持被阻滯復(fù)制叉的穩(wěn)定性，進(jìn)而維持基因組穩(wěn)定性的作用機(jī)理。深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士生龔亞民、助理教授王志峰和山東大學(xué)助理研究員宗文為共同第一作者，許興智教授和汪兆琦教授為共同通訊作者，深圳大學(xué)為第一單位。

基因組DNA的高保真復(fù)制和合適的DNA復(fù)制脅迫應(yīng)答是維持基因組穩(wěn)定性和細(xì)胞增殖的根本保障，其異常與大多數(shù)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，因此，其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)也是腫瘤治療的核心靶標(biāo)。作為2004年才被發(fā)現(xiàn)的最新型類泛素修飾—UFM1修飾,至今被發(fā)現(xiàn)的修飾底物非常有限，卻已被證明在胚胎發(fā)育、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)、蛋白質(zhì)量控制、DDR等生命活動中起重要作用，然而在DNA復(fù)制脅迫應(yīng)答中的功能尚有待挖掘。在該研究中，許教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)UFM1修飾缺陷導(dǎo)致復(fù)制脅迫子下被阻滯的復(fù)制叉不穩(wěn)定和染色體畸變率顯著升高，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)多聚(ADP-核糖)聚合酶PARP1的548位賴氨酸（K548）發(fā)生UFM1修飾，該修飾促進(jìn)PARP1的酶性活化和在復(fù)制叉上的招募、細(xì)胞周期檢驗點激酶CHK1的激活和核酸酶MRE11到被阻滯復(fù)制叉的招募，進(jìn)而促進(jìn)BRCA1/2缺陷細(xì)胞中核酸酶MRE11對被阻滯復(fù)制叉的降解，而在BRCA1/2正常細(xì)胞中促進(jìn)被阻滯復(fù)制叉重啟，維持基因組穩(wěn)定。肺癌病人的腫瘤細(xì)胞突變PARP1(F553L)展現(xiàn)出與UFM1修飾缺陷PARP1(K548R)相似的細(xì)胞表型。該研究成果揭示了UFM1修飾維持被阻滯復(fù)制叉穩(wěn)定和基因組完整的作用機(jī)理，為基因組不穩(wěn)定相關(guān)疾病的診治提供了新的潛在策略。

據(jù)悉，浙江大學(xué)劉婷教授也在Nat Chem Biol雜志發(fā)文，揭示UFL1催化PTIP的UFM1修飾，從而維持被阻滯復(fù)制叉的穩(wěn)定性。

該研究依托廣東省基因組穩(wěn)定性與疾病防治重點實驗室平臺，并獲得了國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、深圳科技創(chuàng)新委員會項目和“珠江人才計劃”引進(jìn)高層次人才的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2322520121