近日，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院舒興盛和應(yīng)穎團隊合作在《Cancer Research》雜志（影響因子11.2，中科院1區(qū)TOP，自然指數(shù)期刊）上發(fā)表了題為“Targeting the epigenetic reader ENL inhibits super-enhancer-driven oncogenic transcription and synergizes with BET inhibition to suppress tumor progression”的研究論文。該工作以結(jié)直腸癌為模型刻畫了組蛋白乙?；喿x器ENL（eleven-nineteen leukemia）在實體腫瘤中的促癌生物學(xué)功能并發(fā)現(xiàn)抑制或降解ENL可增敏靶向超增強子（super-enhancer, SE）的表觀遺傳藥物BETi（BET inhibitor），揭示了ENL在控制SE驅(qū)動的致癌轉(zhuǎn)錄中的重要作用，提出通過干預(yù)ENL增強腫瘤對BETi敏感性的新策略。舒興盛副教授為該論文通訊作者，醫(yī)學(xué)部研究生陳永恒，應(yīng)穎教授、馬文龍副研究員和研究生馬宏超為共同第一作者，深圳大學(xué)為第一完成單位。

該研究首先通過腫瘤細胞的BETi敏感度與基因依賴程度的相關(guān)性篩選，得到含YEATS結(jié)構(gòu)域的組蛋白乙?；喿x器ENL這一可能影響B(tài)ETi敏感性的表觀遺傳因子。研究人員發(fā)現(xiàn)在不同來源的腫瘤細胞中絕大多數(shù)SE都被ENL占據(jù)，其結(jié)合的偏好程度遠高于普通增強子，而且ENL在SE上的富集依賴于它結(jié)合乙?；M蛋白的能力。利用植物生長素誘導(dǎo)降解標簽標記內(nèi)源ENL基因，研究人員發(fā)現(xiàn)在腫瘤細胞中誘導(dǎo)ENL蛋白的急性降解可強烈抑制SE控制基因的轉(zhuǎn)錄，如經(jīng)典癌基因MYC，而恢復(fù)ENL蛋白表達可很大程度上逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。機制上，ENL與組蛋白伴侶FACT (FAcilitates Chromatin Transcription)復(fù)合物相互作用，是FACT招募到包括SE在內(nèi)的順式調(diào)節(jié)元件的必要條件，而FACT則可能介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄啟動和延伸所需的核小體重構(gòu)。更重要的是，ENL-FACT復(fù)合物對轉(zhuǎn)錄的控制受BRD4的調(diào)節(jié)。在結(jié)直腸癌中，ENL的過度表達與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及較差預(yù)后密切相關(guān)，靶向降解或抑制ENL能與BETi協(xié)同抑制結(jié)直腸癌的生長。

綜上所述，該研究揭示了ENL通過解讀組蛋白密碼和協(xié)同染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子驅(qū)動SE相關(guān)致癌轉(zhuǎn)錄的機制，發(fā)現(xiàn)同時干預(yù)ENL和BRD4的協(xié)同抑癌效應(yīng)，為BETi治療策略的優(yōu)化提供了新的思路。

該研究得到了國家自然科學(xué)基金和廣東省自然科學(xué)基金等的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-1836

（來源 醫(yī)學(xué)部）