2024年2月，醫(yī)學部卡爾森國際腫瘤中心朱衛(wèi)國特聘教授團隊在《Cell Reports》雜志上發(fā)表題為“The ARID1A-METTL3-m6A axis ensures effective RNase H1-mediated resolution of R-loops and genome stability”的研究論文，揭示了R-loop中RNA發(fā)生的m6A甲基化修飾對于RNase H識別R-loop并驅(qū)動R-Loop清除起到十分關鍵的作用。醫(yī)學部助理教授張俊，研究生陳鳳為本研究共同第一作者，朱衛(wèi)國特聘教授為通訊作者。

R-Loop是新轉(zhuǎn)錄生成的RNA鏈與DNA模板鏈形成的三鏈結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)在生物學中具有重要的功能，但R-Loop在特定基因組位點的過度累積會引發(fā)基因組的不穩(wěn)定性。細胞內(nèi)存在多種機制防范R-Loop的過度積累，其中RNaseH被公認為降解R-Loop的關鍵分子。然而，目前人們尚不清楚R-Loop是如何被RNase H精確地識別和分解，并最終達到維持基因組穩(wěn)定性的目的。

本研究首先證實了RNase H1RNase H1更傾向結(jié)合帶有m6A甲基化修飾的R-Loop，并推動R-Loop的分解以促進DSB的DNA末端切除，從而確?；蚪M的穩(wěn)定性。機制上，該團隊鑒定出ARID1A在響應DNA損傷應激時快速識別R-Loop并進一步招募RNA甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3/14，從而驅(qū)動R-LoopRNA發(fā)生m6A修飾。功能研究顯示ARID1A及METTL3的缺失會導致R-Loop積累，同時ARID1A-METTL3信號軸缺陷的細胞對基因毒性療法更加敏感。鑒于異常表達的ARID1A與腫瘤患者對基因毒性療法的耐藥性有關，這些發(fā)現(xiàn)為探索針對ARID1A異常表達癌癥的治療提供了潛在新策略(具體工作模式圖如下)。

本研究得到國家自然科學基金，廣東省自然科學基金以及深圳市醫(yī)學研究基金等項目的資助。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124724001074

（來源 深圳大學醫(yī)學部）