近日，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部付利教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際消化病頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Gut（即時(shí)IF：21.342，JCR一區(qū)，TOP期刊）在線發(fā)表題為“Targeting cancer-associated fibroblast-secreted WNT2 restores dendritic cell-mediated anti-tumor immunity”的研究論文。該研究揭示了：食管癌的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）通過(guò)分泌WNT2蛋白抑制樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic Cell;DC）介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)；靶向WNT2的中和抗體治療有效提高PD-1抗體在食管癌和其他實(shí)體腫瘤中的治療效果。此項(xiàng)研究成果闡明了CAFs促進(jìn)免疫逃逸的新機(jī)制，并揭示了實(shí)體腫瘤的免疫治療潛在新靶點(diǎn)。深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部為論文的第一完成單位，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部付利教授為論文的獨(dú)立通訊作者，博士后黃土雄和博士生譚香玉為共同第一作者。

目前實(shí)體瘤普遍對(duì)免疫檢查點(diǎn)（PD-1/PD-L1）抑制劑治療反應(yīng)較差，其中一個(gè)主要的原因就是存在抑制性的腫瘤微環(huán)境，而CAFs是腫瘤微環(huán)境的重要組分，在實(shí)體瘤的惡性進(jìn)展和免疫逃逸中發(fā)揮重要作用，但其機(jī)制尚未明確。付利教授團(tuán)隊(duì)多年來(lái)系統(tǒng)研究食管癌CAFs分泌WNT2的促癌功能，與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還成功構(gòu)建了業(yè)界長(zhǎng)期缺乏的免疫健全小鼠食管癌同型腫瘤模型，使得食管癌免疫微環(huán)境研究成為可能。在此基礎(chǔ)上，本研究新發(fā)現(xiàn)了CAFs分泌的WNT2對(duì)食管癌等消化道實(shí)體瘤微環(huán)境中DC細(xì)胞的免疫負(fù)調(diào)節(jié)功能，繼而成功篩選制備出高中和效價(jià)的鼠源性WNT2單抗，發(fā)現(xiàn)該抗體可通過(guò)激活機(jī)體系統(tǒng)免疫反應(yīng)逆轉(zhuǎn)WNT2的免疫抑制作用，進(jìn)而彌補(bǔ)抗PD-1的治療僅可解除腫瘤內(nèi)部T細(xì)胞免疫抑制的不足，增強(qiáng)PD-1抗體療效。該研究成果為發(fā)展新型食管癌免疫療法提供臨床轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)，也為在其他實(shí)體瘤中PD-1免疫治療響應(yīng)率偏低提供了重要借鑒（如下圖）。

CAFs分泌的WNT2可以抑制DC細(xì)胞的分化，減少效應(yīng)T細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而減弱腫瘤內(nèi)的T細(xì)胞殺傷效應(yīng)；WNT2抗體聯(lián)合PD-1抗體治療，可以從不同階段正?；[瘤內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

本研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省區(qū)域免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、深圳市科創(chuàng)委等項(xiàng)目的資助。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2021/03/09/gutjnl-2020-322924。

（醫(yī)學(xué)部 供稿）