近日，醫(yī)學(xué)部呂德生教授團(tuán)隊(duì)和化學(xué)院張平玉老師合作在國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION》（JCR1區(qū)TOP,影響因子：12.959）發(fā)表題為《Sulfur-coordinated organoiridium(III) complexes exert anti-breast cancer activity via inhibiting Wnt/β-catenin signaling》的文章。這篇文章的所有工作均在深圳大學(xué)完成，醫(yī)學(xué)部孫琦講師是這篇文章的第一作者，呂德生教授和張平玉助理教授為共同通訊作者，深圳大學(xué)為第一完成單位。

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤，也是全球女性癌癥死亡的第二大原因。雖然先進(jìn)的治療方案顯著提高了乳腺癌患者的整體生存率，但仍有20%-30%的患者復(fù)發(fā)，60%的復(fù)發(fā)患者轉(zhuǎn)移。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤干細(xì)胞的存在是乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因。Wnt/β-catenin是生物進(jìn)化中高度保守的信號(hào)通路，在生物體發(fā)育、干細(xì)胞功能和組織穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。Wnt信號(hào)通路的異常激活與腫瘤干細(xì)胞的維持和多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括乳腺癌。因此，發(fā)展針對(duì)Wnt信號(hào)通路和腫瘤干細(xì)胞的靶向療法將會(huì)為乳腺癌的治療帶來新希望。

圖1.A.金屬銥配合物B.含硫金屬銥配合物能夠通過靶向作用于Wnt/β-catenin信號(hào)通路的Wnt共受體LRP6對(duì)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及乳腺癌干性產(chǎn)生抑制作用

金屬抗癌藥物順鉑是治療各種腫瘤中最為廣泛使用的化療藥物之一,然而，其臨床療效在很大程度上受到耐藥及其副作用的限制。臨床上亟待發(fā)展更有效的針對(duì)腫瘤特異靶點(diǎn)的金屬類藥物，迄今，人們對(duì)金屬類抗腫瘤藥物在腫瘤干細(xì)胞及其腫瘤干細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路中的作用知之甚少。

本研究設(shè)計(jì)合成了一系列金屬銥配合物，根據(jù)其結(jié)構(gòu)活性相關(guān)性分析及實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)兩種含硫金屬銥配合物能夠通過靶向作用于Wnt/β-catenin信號(hào)通路中的Wnt共受體LRP6，促進(jìn)其內(nèi)化，并經(jīng)過溶酶體途徑降解，該過程有效降低了細(xì)胞中DVL2、β-catenin和活化β-catenin的蛋白表達(dá)，導(dǎo)致與乳腺癌干性相關(guān)的Wnt靶基因CD44和survivin的下調(diào)，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)其凋亡。在乳腺癌小鼠異種移植模型和乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型中，與傳統(tǒng)的金屬藥物順鉑相比，含硫金屬銥配合物通過靶向Wnt/β-catenin信號(hào)通路，表現(xiàn)出更強(qiáng)的拮抗乳腺癌和乳腺癌干細(xì)胞的活性。

該項(xiàng)工作表明：含硫金屬銥配合物通過靶向Wnt/β-catenin通路，具有潛在的抗乳腺腫瘤和乳腺癌干細(xì)胞的能力，該研究揭示了金屬類抗腫瘤藥物的潛在新靶點(diǎn)，并為新穎金屬類抗腫瘤藥物的研發(fā)開辟了新的思路。

圖2.與傳統(tǒng)的金屬藥物順鉑相比含硫金屬銥配合物能夠顯著抑制乳腺癌的肺部轉(zhuǎn)移