近日，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部朱衛(wèi)國教授團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊Nucleic Acids Research (核酸研究)上在線以突破性文章(Breakthrough article)發(fā)表了題為“GLP-catalyzed H4K16me1 promotes 53BP1 recruitment to permit DNA damage repair and cell survival”(doi: 10.1093/nar/gkz897)的文章。該研究首次闡述了組蛋白H4新位點(diǎn)的甲基化修飾在DNA損傷修復(fù)中的重要作用。該研究提出組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶GLP在DNA損傷應(yīng)答過程中催化H4賴氨酸16位單甲基化，促進(jìn)DNA損傷修復(fù)中重要蛋白53BP1的招募和非同源末端連接修復(fù)。該研究豐富了組蛋白修飾調(diào)控DNA損傷修復(fù)的內(nèi)容，為腫瘤治療提供了新的思路。 

組蛋白是細(xì)胞染色質(zhì)的重要組成成分。組蛋白包含核心組蛋白H2A，H2B，H3和H4，以及連接組蛋白H1。組蛋白修飾是經(jīng)典表觀遺傳學(xué)的一個重要組成部分，它在細(xì)胞的生命過程中發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能調(diào)控作用。作為和核心組蛋白之一，組蛋白H4修飾可以調(diào)控例如基因表達(dá)、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA損傷修復(fù)應(yīng)答等一系列生物學(xué)過程。在之前的研究中，組蛋白H4賴氨酸16位的乙酰化（H4K16ac）和賴氨酸20位的二甲基化（H4K20me2）都被報(bào)道是參與DNA損傷修復(fù)的重要組蛋白修飾。在DNA損傷修復(fù)重要蛋白53BP1的招募中，H4K16ac可以抑制H4K20me2對53BP1的招募，在DNA修復(fù)通路選擇中發(fā)揮重要作用。最近研究表明H4K16ac在DNA損傷修復(fù)中動態(tài)變化，提示H4K16位點(diǎn)有可能有新的修飾種類在DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮作用。

該研究針對H4K16位點(diǎn)是否有甲基化修飾參與DNA損傷修復(fù)展開研究。通過開發(fā)H4K16特異性甲基化抗體，利用電離輻射和DNA損傷誘導(dǎo)藥物鑒定出參與DNA損傷修復(fù)的新修飾H4K16單甲基化（H4K16me1）。進(jìn)一步的，該團(tuán)隊(duì)通過利用分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)研究方法，鑒定出了體內(nèi)體外可以催化H4K16me1的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶GLP。DNA損傷應(yīng)答中，GLP被快速招募到DNA損傷位點(diǎn)，催化組蛋白H4K16me1。研究表明GLP和H4K16me1對DNA修復(fù)重要蛋白53BP1的招募起重要作用。和H4K16ac功能相反，H4K16me1可以和H4K20me2協(xié)同作用，共同促進(jìn)53BP1的招募。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶GLP獨(dú)立于和G9a的招募，以及發(fā)現(xiàn)重要蛋白激酶ATM參與了DNA損傷修復(fù)中GLP的招募和H4K16me1的建立。

本文通訊作者朱衛(wèi)國教授是深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部特聘教授。該論文主要由朱衛(wèi)國教授課題組博后陸小鵬和畢業(yè)博士生湯明完成，二人并列第一作者。該研究依托深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部和北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的研究平臺，獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家基金委、廣東省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和深圳市科創(chuàng)委、發(fā)改委的資助。

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz897/5586835?guestAccessKey=5a454ec7-3e64-4831-ba97-c840e011d54c