近期，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院程永現(xiàn)教授團(tuán)隊，在美國化學(xué)會創(chuàng)辦的有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域TOP期刊《Organic Letters》連續(xù)發(fā)表兩篇中藥藥效物質(zhì)化學(xué)調(diào)控的文章：《Discovery of Populusone, a Skeletal Stimulator of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells from Populus euphratica Exudates》和《(+/?)-Lucidumone, a COX-2 Inhibitory Caged Fungal Meroterpenoid from Ganoderma lucidum》，后者被遴選為封面文章。
揭示中藥藥效物質(zhì)對于保障中醫(yī)臨床用藥的安全性與有效性、認(rèn)識中藥治病的科學(xué)原理以及創(chuàng)制新藥與健康產(chǎn)品均具有重要意義。程永現(xiàn)教授團(tuán)隊長期堅持在中醫(yī)治則治法啟發(fā)下開展中藥藥效物質(zhì)的基礎(chǔ)與應(yīng)用開發(fā)研究，并在蟲類中藥、靈芝類中藥及樹脂類中藥干預(yù)慢性病及新藥轉(zhuǎn)化研究方面形成了聚焦和特色。
胡楊又被稱為大漠中的英雄樹，“生而千年不死、死而千年不倒、倒而千年不朽”是對胡楊的美譽(yù)。胡桐淚系胡楊在鹽堿的非生物脅迫下分泌的樹脂，自古被納入中藥使用。程永現(xiàn)與焦亞斌教授聯(lián)合培養(yǎng)的碩士研究生劉凱新從中分離鑒定了一個形狀上類似“蝸?！钡慕Y(jié)構(gòu)新穎的西松烷型二萜，借助仿生學(xué)啟發(fā)，繼而發(fā)現(xiàn)該分子可顯著促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖與分化，提示其對創(chuàng)面修復(fù)的潛力（Org. Lett. 2019，DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00423; 我校朱艷霞博士為論文的共同第一作者）。
圖1胡桐淚中西松烷型二萜Populusone及其調(diào)控角質(zhì)細(xì)胞基因和蛋白表達(dá)而促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖與分化；圖片來源：程永現(xiàn)課題組
靈芝又被稱為中華仙草，“如意草”，是同領(lǐng)域全球研究的熱點，靈芝也是中國大健康產(chǎn)業(yè)的重要元素，來自中國中藥協(xié)會等機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)從事靈芝產(chǎn)業(yè)的公司多達(dá)500多家，靈芝產(chǎn)業(yè)年產(chǎn)值接近百億元。就生物合成的角度而言，靈芝雜萜是一類經(jīng)由莽草酸途徑和甲戊二羥酸途徑而生成的具有廣泛和重要藥理活性的混源萜類物質(zhì)。程永現(xiàn)團(tuán)隊曾開拓了靈芝雜萜的研究，并發(fā)現(xiàn)了一系列結(jié)構(gòu)新穎且在抗臟器纖維化、神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)等方面具有顯著生理活性的雜萜成分。靈芝是真菌或蘑菇類，種類較多，常見于熱帶、亞熱帶地區(qū)，也是我國或廣東省“南藥”的重要或代表性品種。赤芝是目前被收入中國藥典的二個靈芝品種之一，團(tuán)隊過去曾對其進(jìn)行過多次研究，根據(jù)OSMAC（one strains many compounds）原理，此次研究選擇云南永勝地區(qū)產(chǎn)的赤芝進(jìn)行研究，晏永明博士等從中發(fā)現(xiàn)一個具有莽草酸、甲戊二羥酸、丙酮酸三條生物合成途徑參與的“籠狀”的雜萜分子（Lucidumone），由于其含量低微，給挖掘其藥理作用帶來挑戰(zhàn)。COX-2是經(jīng)典的非甾體類抗炎藥物發(fā)現(xiàn)的重要靶點，曾誕生重磅炸彈式藥物如賽來替布（Celecoxib）。近年來研究發(fā)現(xiàn)，眾所周知的解熱鎮(zhèn)痛藥物阿司匹林的抗炎機(jī)制也與COX-2密切相關(guān)。我們首先發(fā)現(xiàn)Lucidumone可選擇性抑制COX-2酶活性，Lucidumone是外消旋體，手性拆分后 (?)-Lucidumone的活性明顯優(yōu)于右旋異構(gòu)體的活性，通過基于小分子配體與受體生物大分子相互作用的分子對接，研究人員成功篩查到(?)-Lucidumone與人源COX-2一系列可能的結(jié)合位點并采用定點突變技術(shù)構(gòu)建了COX-2蛋白相應(yīng)位點突變體。通過對突變體與化合物的體外結(jié)合能力及酶活性抑制參數(shù)的鑒定，研究人員發(fā)現(xiàn)，COX-2第385位的酪氨酸殘基（Tyr 385）對于(?)-Lucidumone對COX-2的抑制效應(yīng)至關(guān)重要。Tyr 385位點突變后，(?)-Lucidumone對COX-2酶活的抑制效應(yīng)顯著降低。這表明(?)-Lucidumone可能直接結(jié)合COX-2的Tyr 385位點進(jìn)而抑制COX-2活性。盡管Tyr 385也是Celecoxib的結(jié)合位點，該研究卻發(fā)現(xiàn)了作用于此位點的嶄新骨架結(jié)構(gòu)，為新一代抗炎藥物研究奠定了基礎(chǔ)。該論文近日被有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域TOP期刊Organic Letters在線發(fā)表（原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.9b02840），并被遴選為當(dāng)期雜志封面。程永現(xiàn)是本論文的通訊作者，晏永明、張昊星及劉歡為論文的共同第一作者。
該研究受到國家杰出青年科學(xué)基金（81525026）、NSFC-云南聯(lián)合基金重點項目（U1702287）及國家重點研發(fā)計劃（2017YFA0503900）等項目資助。
圖2 “如意草”靈芝及其中“籠狀”雜萜分子Lucidumone被遴選為Org. Lett.封面文章，圖片來源：程永現(xiàn)課題組
研究成果鏈接：
1. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.orglett.9b00423
2. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.orglett.9b02840?source=chemport
