近日，我校醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院王志剛助理教授聯(lián)合香港城市大學(xué)化學(xué)系朱光宇副教授團(tuán)隊(duì)在光激活化療藥物領(lǐng)域取得重大突破，成果以題為“Phorbiplatin, a highly potent Pt(IV) antitumor prodrug that can be controllably activated by red light”的論文（DOI:10.1016/j.chempr.2019.08.021）發(fā)表在Cell出版社旗下的期刊《Chem》（影響因子18.2）。王志剛助理教授為論文的第一作者和共同通訊作者。
化療依然是臨床上治療癌癥的重要手段之一。大部分化療藥物由于缺少對(duì)腫瘤組織的選擇性，殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)正常組織產(chǎn)生毒副作用。因此，實(shí)現(xiàn)化療藥物在腫瘤組織中選擇性激活從而降低化療的毒副作用具有重要的臨床價(jià)值。一種極具有潛力的解決化療藥物毒副作用的藥物設(shè)計(jì)思路是制備光可控激活的前藥。這類藥物給藥后在黑暗環(huán)境中穩(wěn)定，毒性低；針對(duì)腫瘤位置進(jìn)行光照時(shí)，腫瘤內(nèi)的前藥迅速活化成活性藥，繼而殺死腫瘤細(xì)胞。此研究中，將對(duì)紅光響應(yīng)的卟啉類氧化還原催化劑脫鎂葉綠素（pyropheophorbide-a, PPA）引入到惰性的基于奧沙利鉑的四價(jià)鉑前藥中得到了首例高效紅光可控激活小分子四價(jià)鉑前藥（phorbiplatin）。該前藥在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定，化學(xué)惰性高，毒性極低。在低強(qiáng)度的紅光（650 nm, 7 mW/cm2）照射下，前藥迅速還原成活性藥奧沙利鉑并釋放PPA，發(fā)揮抗腫瘤活性。進(jìn)一步對(duì)前藥的光活化機(jī)理進(jìn)行了深入的研究表明，激發(fā)態(tài)的PPA從還原劑中得到電子生成還原態(tài)的PPA，繼而將電子傳遞給四價(jià)鉑中心，啟動(dòng)前藥的還原過(guò)程，這揭示了其獨(dú)特的光活化機(jī)制。最后，團(tuán)隊(duì)人員將前藥注射到小鼠腫瘤模型中，給藥后對(duì)小鼠腫瘤進(jìn)行紅光照射。結(jié)果表明，與奧沙利鉑及奧沙利鉑與PPA的混合物相比，該前藥具有更強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤活性，并且比奧沙利鉑和PPA的混合物具有更低的毒性。這項(xiàng)研究首次報(bào)道了可以運(yùn)用到活體內(nèi)的紅光可控激活的鉑類前藥，為設(shè)計(jì)光可控激活的四價(jià)鉑前藥提供了一種新的策略，對(duì)開(kāi)發(fā)新型可控低毒性的化療藥物具有重要意義。
論文鏈接：https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(19)30390-0
前藥在黑暗下或紅光照射下的作用示意圖（圖片來(lái)源于《Chem》）
